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Data: 20 de novembro de 2024
Por Kendall Daniels
A colaboração entre Stanley M. Lemon, MD, e seus colegas da área de doenças infecciosas da Escola de Medicina da UNC trouxe à luz um papel crítico de uma proteína chamada PDAP1 na infecção pelo vírus da hepatite A no fígado. Este trabalho inovador avança a compreensão de como vírus, como o da hepatite A, evadem as defesas naturais do corpo e se replicam, fornecendo novas informações que podem ser fundamentais para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
Os vírus têm coexistido com os seres humanos por milhares de anos, evoluindo para aproveitar a maquinaria celular para sua própria replicação e sobrevivência. Alguns, como o vírus da hepatite A, conseguem invadir o organismo sem causar sintomas visíveis. Este vírus altamente contagioso, responsável por uma inflamação severa do fígado, se espalha por meio de contato próximo e pela contaminação de alimentos e água. Apesar da disponibilidade de uma vacina eficaz desde a década de 1990, foram registrados 45 mil casos confirmados de hepatite A e 424 mortes nos Estados Unidos desde 2016.
Os cientistas têm se esforçado para desvendar os mecanismos do vírus da hepatite A, buscando entender suas interações com o corpo humano. Stanley M. Lemon, professor de medicina e microbiologia na UNC e membro do Instituto de Saúde Global e Doenças Infecciosas, estuda vírus de RNA de cadeia positiva, como o da hepatite A, desde a década de 1980. “Você pode dizer que o vírus da hepatite A conhece os detalhes da célula do fígado muito melhor do que nós”, afirma Lemon, membro da Academia Nacional de Ciências e do Centro de Câncer UNC Lineberger. “Ao estudarmos a hepatite A, temos aprendido gradualmente mais sobre as respostas celulares, o sistema imunológico e até mesmo alguns aspectos do câncer que não conheceríamos de outra forma.”
Uma Nova Parceria na Infecção
No mais recente esforço de pesquisa, Lemon e seus colaboradores analisaram como o vírus consegue entrar nas células do fígado e se apropriar da maquinaria celular para replicar seu genoma. Trabalhando com os colegas Nat Moorman, PhD, You Li, PhD, Xian Chen, PhD, Jason Whitmire, PhD, e Joseph Alex Duncan, MD, PhD, Lemon descobriu que uma proteína pouco conhecida, chamada proteína associada ao PDGFA (PDAP1), é utilizada pelo vírus da hepatite A para replicar e infectar as células do fígado. Os detalhes dessa nova descoberta foram publicados na revista Science Advances.
A identificação do PDAP1 ocorreu por meio de uma triagem CRISPR que analisou mais de 19 mil genes humanos. Com o apoio do UNC Gene Therapy Center, Lemon e sua equipe descartaram a maioria desses genes como irrelevantes para a infecção pelo vírus da hepatite A. Eles ficaram com pouco mais de 40 genes, cujas proteínas eram essenciais para a replicação do vírus. O PDAP1 destacou-se entre esses genes por não ter uma função conhecida. A curiosidade levou os pesquisadores a revisar a literatura atual, onde encontraram apenas uma dúzia de estudos anteriores mencionando a proteína, muitos deles associados a cânceres gastrointestinais e glioblastoma, mas pouco se sabia sobre como o PDAP1 poderia interagir com o vírus para promover a infecção.
Uma pesquisa realizada por Verónica Delgado-Benito, do Max Delbrück Center for Molecular Medicine, na Alemanha, demonstrou que o PDAP1 era crucial para manter as respostas de estresse celular em células imunológicas que produzem anticorpos para combater infecções. Quando Delgado-Benito removia o PDAP1 das células em laboratório, as células imunológicas sucumbiam ao estresse e não conseguiam produzir anticorpos para combater infecções, o que intrigou a equipe de pesquisa.
Aproveitando a Resposta ao Estresse do Fígado
A “resposta ao estresse integrada” age como um gerador em tempos de tempestade, mantendo a celularidade apenas funcional até que consiga recuperar-se do estressor e restaurar a funcionalidade total. As células do fígado enfrentam estresse celular quando o metabolismo se torna anômalo ou quando são infectadas. Na tentativa de conservar energia e sobreviver, essas células reduzem a produção de vários de seus componentes, focando em produzir algumas proteínas de sobrevivência para persistir.
Os experimentos iniciais da equipe sugeriram que o vírus da hepatite A havia aprendido a aprovechar essa produção especial de proteínas para fabricar suas próprias proteínas após infectar e induzir estresse nas células do fígado. Lemon e sua equipe decidiram explorar esse mecanismo de forma mais aprofundada. Muitas vezes, pesquisadores conseguem aprender muito sobre processos celulares removendo componentes das células para observar o que acontece. Para investigar o papel do PDAP1 na hepatite A e na resposta integrada ao estresse, a equipe de pesquisa primeiro “desativou” o PDAP1 em células do fígado cultivadas utilizando um par de “tesouras” moleculares conhecido como CRISPR-Cas9. O gene para PDAP1 também foi eliminado em um modelo de camundongo com hepatite A.
Quando expostas ao vírus, as células do fígado sem PDAP1 não conseguiram suportar sua replicação, e os camundongos tornaram-se completamente resistentes à infecção pelo vírus da hepatite A. Sem o PDAP1, o vírus não pôde tirar vantagem do papel da proteína na resposta ao estresse e não conseguiu produzir suas próprias proteínas necessárias para replicação.
Essa descoberta levou a um novo entendimento sobre a resposta integrada ao estresse que os pesquisadores labutaram. Quando expostos a um tóxico, os camundongos sem PDAP1 falharam em gerar a resposta usual ao estresse. As células do fígado deficientes em PDAP1 ativaram os genes responsáveis pela resposta ao estresse, mas não conseguiram produzir as proteínas codificadas por esses genes. Esses resultados mostraram que o PDAP1 desempenha um papel crucial, mas antes desconhecido, na sobrevivência de células hepáticas sob estresse metabólico ou infeccioso severo.
Uma Nova Perspectiva sobre PDAP1 e as Doenças Infecciosas
Essas duas descobertas significativas permitiram aos pesquisadores concluir que o PDAP1 não é apenas uma ferramenta utilizada pelo vírus da hepatite A para replicação, mas também um jogador essencial na manutenção da capacidade das células hepatocíticas de produzir proteínas essenciais para a sobrevivência em condições de estresse severo. “Agora sabemos que esta proteína faz parte de um programa especial que as células utilizam para expressar um subconjunto específico de proteínas em condições de estresse”, destaca Lemon. “O vírus da hepatite A consegue assumir esse programa — esta proteína — para produzir suas próprias proteínas e replicar com sucesso as células do fígado. Descobrimos que, ao desativarmos o PDAP1, o vírus não consegue mais se aproveitar desse programa especial e, portanto, não pode replicar ou causar inflamação no fígado.”
Com um entendimento mais aprofundado do PDAP1 e seu papel na resposta integrada ao estresse, Lemon espera que biólogos celulares que estudam a produção de proteínas e a sobrevivência celular em períodos de estresse excessivo explorem mais as novas descobertas. Como a resposta integrada ao estresse é um regulador-chave do destino celular, equilibrando a morte celular e a sobrevivência, ela é frequentemente explorada por células cancerígenas para promover sua proliferação. Este estudo recente demonstra que, ao estudar como um vírus funciona, os pesquisadores podem aprender mais sobre a maquinaria celular pertinente não apenas às doenças infecciosas, mas também às doenças metabólicas e câncer.
Contato com a Mídia: Kendall Daniels Rovinsky, especialista em comunicações, UNC Health | Escola de Medicina da UNC
Etiquetas: Câncer, Doenças Infecciosas, Virologia, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
