Data: 18 de dezembro de 2024
Por Kendall Rovinsky
Uma nova pesquisa realizada no laboratório de Janelle Arthur, PhD, professora associada do Departamento de Microbiologia e Imunologia da Escola de Medicina da UNC, trouxe à luz um processo crucial pelo qual as bactérias intestinais podem estar contribuindo para a fibrose intestinal, uma das principais complicações da doença inflamatória intestinal conhecida como doença de Crohn. Essa descoberta não apenas se destaca pelo seu potencial impacto na compreensão da condição, mas também abre portas para o desenvolvimento de tratamentos dirigidos e eficazes.
A doença de Crohn, que se insere na categoria de doenças inflamatórias intestinais crônicas, é conhecida por provocar a formação de tecido cicatricial nos intestinos. Com o passar do tempo, esse acúmulo de tecido cicatricial leva ao estreitamento das paredes intestinais, dificultando a eliminação de resíduos do corpo. Como consequência, a maioria dos pacientes que enfrenta a doença frequentemente passa por cirurgias para tratar ou evitar obstruções intestinais e infecções que ameaçam a vida. Portanto, compreender os mecanismos subjacentes à fibrose intestinal se torna fundamental para melhorar a qualidade de vida desses pacientes.
Historicamente, existem poucas opções de tratamento eficazes para a fibrose intestinal, especialmente porque a comunidade científica enfrenta dificuldades em descobrir os mecanismos celulares que conduzem à formação deste tecido cicatricial. Recentemente, uma equipe liderada pelo pesquisador pós-doutoral Ju-Hyun Ahn, trabalhando em estreita colaboração com Janelle Arthur, identificou que as interações entre as bactérias intestinais e as células do hospedeiro estão diretamente envolvidas na fibrose intestinal relacionada à doença de Crohn. Os resultados deste estudo inovador foram publicados na renomada revista científica Cell Host & Microbe, prometendo iluminar novos caminhos para o tratamento da doença de Crohn.
Conforme explicou Ahn, “nossa pesquisa revela que uma pequena molécula chamada yersiniabactina pode alterar os níveis de zinco intracelular no hospedeiro, levando à ativação de macrófagos que contribuem para a fibrose”. A importância dos macrófagos na resposta imune é imensa; esses glóbulos brancos se especializam em engolir e decompor células prejudiciais. Com o auxílio do zinco, eles desempenham papéis essenciais na remoção de patógenos nocivos e na limitação da colonização microbiana em nossos intestinos. Entretanto, seu papel não se restringe à simples defesa; os macrófagos também são responsáveis por ativar as fibroblastos, células especializadas responsáveis pela reparação de tecidos.
Quando os macrófagos estão envolvidos em uma resposta inflamatória, como ocorre na doença de Crohn, eles ativam uma proteína chamada fator induzível por hipóxia 1-alfa, ou HIF-1α, para potencializar sua resposta. No entanto, essa ativação pode se tornar desregulada, levando a sinais de ativação de fibroblastos a permanecerem continuamente ativados. Essa ativação excessiva resulta em um crescimento anormal de tecido nos locais de lesão ou inflamação, criando condições propícias para o desenvolvimento da fibrose intestinal.
O laboratório de Arthur tem investigado as origens e efeitos da E. coli aderente-invasiva, uma bactéria que coloniza naturalmente o intestino, mas que pode contribuir para a doença de Crohn em humanos quando os sistemas imunológicos falham. Em 2019, a equipe descobriu que muitas cepas dessa bactéria produzem yersiniabactina e que essa molécula induz a fibrose intestinal. Como se não bastasse, a produção de yersiniabactina rouba ferro e zinco das células circundantes – metais essenciais para a funcionalidade dos macrófagos. Isso levanta a questão: o que acontece quando os macrófagos ficam sem esses nutrientes vitais?
Avançando em sua pesquisa, Ahn e sua equipe utilizaram o sistema de edição genética CRISPR-Cas9 e outros métodos para verificar se a yersiniabactina produzida pela E. coli realmente extrai zinco dos macrófagos. Os resultados foram impressionantes: a interrupção nos níveis de zinco ativou a via HIF-1α, levando à expressão de genes profibróticos tanto nos macrófagos HIF-1α+ quanto nos fibroblastos vizinhos, causando a ativação que impulsiona a fibrose.
Com a curiosidade aguçada, os pesquisadores tinham mais uma pergunta: será que os macrófagos HIF-1α+ poderiam ser localizados em áreas de fibrose em pacientes com doença de Crohn? Utilizando um corante fluorescente para marcar os macrófagos que expressavam HIF-1α, eles conseguiram observar uma quantidade abundante desses macrófagos em tecidos intestinais que foram removidos cirurgicamente de pacientes durante procedimentos para tratar complicações fibrosas. Os pesquisadores corroboraram essas descobertas em seu modelo de camundongo, confirmando que os macrófagos HIF-1α+ eram notavelmente abundantes nas áreas afetadas pela fibrose intestinal associada à inflamação.
Segundo Janelle Arthur, “conseguimos mostrar que os macrófagos HIF-1α+ estão localizados nos locais da doença, o que sublinha de maneira crucial o papel das bactérias intestinais na modulação da disponibilidade de metais nutrientes para promover a fibrose por meio das interações macrófagos-fibroblastos durante períodos de inflamação.” Essa descoberta abre caminho para uma nova abordagem no diagnóstico precoce da fibrose, levando a um cuidado mais direcionado.
Diante das recentes descobertas, a equipe de Arthur planeja avaliar se a presença de macrófagos HIF-1α+ pode ser utilizada para triagem de biópsias de pacientes com doença de Crohn para detectar a fibrose. Além disso, o laboratório está ansioso para investigar como características específicas do microbioma, incluindo a capacidade de produzir yersiniabactina e/ou de roubar zinco, podem ser usadas para identificar pacientes em risco de desenvolver fibrose.
Entretanto, é importante mencionar que mais pesquisas são necessárias para aprofundar a compreensão de como os macrófagos HIF-1α+ contribuem para a fibrose intestinal. Ahn tem a intenção de continuar suas investigações sobre os macrófagos profibróticos em estudos moleculares e em modelos adicionais com camundongos, após receber financiamento para pós-doutorado da Fundação Crohn e Colite.
Contatos para a mídia: Kendall Daniels Rovinsky, Especialista em Comunicação, UNC Health | UNC School of Medicine
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